Материал: Саба 1 Апаратты дидактикалы топтама

3. Биологиялық канцерогендер: вирустар (ДНҚ-лы немес РНҚ-лы). Кейбір вирустардың геномында онкогендік белсенділігі бар гендер болады. Қатерлі жаңа түзілістер генетикалық өзгерген бір ғана жасушадан дамиды. Алайда, кейдір қатерлі жаңа түзілістер тұқым қуалап беріледі. Оларға алып келетін мутациялар, негізінен ДНҚ репликация кезіндегі қателіктерден немесе канцерогендік факторлар әсерінен сомалық жасушаларда болады. Әдетте, жасушаның тек генетикалық материалының зақымдалуы ісікке (ісіктік трансформация) айналуға жеткіліксіз. Белгілі ұзақ уақыт аралығында бірнеше ген өнімін бұзатын 5-10 мутациялардың жинақталуы қатерлі жаңа түзілістердің пайда болуына алып келеді. Мұндай жағдайда қалыпты жасушаларда мутация әсерінен протоонкогендер онкогенге айналуы мүмкін. Сонымен қатар, ісікке қарсы супрессорлық гендердің және репарация жүйесінің гендерінің мутациясы да ісіктік трансформацияға алып келеді. 1-сурет.
Мутагендік факторлар (радиация, химиялық канцерогендер, вирустар, бос радикалдар, өсу факторлары)

Протоонкогендер p53 супрессорлық геннің мутациясы Жасуша репарация жүйесінің зақымдалуы Онкогендер
p53 геніндегі ақаулық супрессорлық белсенділіктің тоқтауы

Апоптоз супрессорлары гендерінің белсенді болуы апоптоза
Гендердің амплификациясы. Хромосомалық қайта құрылулар. Жасушаның тоқтаусыз көбеюі. Атиптік клондардың түзілуі атипичных (опухолевых) клеток
1-сурет. Мутациялық канцерогенездің сызбасы Жасушаның ісікке айналуына алып келетін арнайы гендер топтары (класс) бар. Бұл гендер онкогендер деп аталады. Қазіргі уақытта әдебиеттерде 100-ден астам вирустық онкогендер және соған сайкес протоонкогендер сипатталған. Протоонкогендер жасушалардың бөлінуін, жіктелуін, жасуша рецепторларының қызмет атқаруын, ДНҚ репарациясын және сырттан келетін сингалдарға жауап реакцияларын қамтамасыз ететін маңызды гендер тұқымдастары болып табылады. Бұл гендердің өнімдері өсу факторлары деп аталатын ақуыздар болып табылады. Протоонкогендер жасушалық онкогенге екі жолмен айналуы мүмкін. Олардың бірі онкоген өнімінің шамадан тыс көбеюі, екіншісі протоонкогеннің кодтаушы бөлігіндегі қатарлардағы мутациялар арқылы іске асады. Онкоген өнімдерінің артуы, инсерцтік мутация және геннің амплификациясы арқылы да болады. Ретровирустар онкогендері қожайын геномындағы онкогендер жанына немесе тікелей генге ену арқылы геннің промоторы ретінде әсер етіп, оның қарқынды экспрессиясына алып келеді. Бұл құбылыс «ендірме» канцерогенез деген атауға ие. Сонымен қатар, жасуша үшін күйзеліс жағдайында протоонкогендердің амплификациялануы жүреді. Бұл құбылыс - протоонкогеннің амплификациясы (көшірмелерінің көбеюі) олардың белсенділігін артырып, протоонкоеннің онкогенге айналуына алып келеді. Хромосоманың транслокациясы арқылы протоонкогенге жаңа транскрипциялық промотордың жалғануы нәтижесінде протоонкоген тоқтаусыз жұмыс істеп, ақуыздар үнемі бақылаусыз синтезделіп, онкогенге айналады.Кейбір гендік (нүктелік) мутациялар протоонкогенмен синтезделетін ақуыз құрылымын өзгертеді, мысалы оның қызметін бақылайтын ингибиторлармен байланысу орталығының өзгеруіне алып келеді. Ақуыз үнемі белсенді болуы үрдістің бақылаусыз жүруіне жағдай жасайды.

Осылайша, протоонкогеннің онкогенге айналуының ең басты және жалпы механизімің негізінде, протоонкогеннің белсенділігі мен бақылауының қалыпты үрдісінің бұзылуы жатыр. 2-сурет.2-сурет. Протоонкогеннің онкогенге айналуы ПРОТООНКОГЕН нүктелік мутация амплификация инсерцтік мутация хромосома транслокациясы Протоонкогеннің жасушалық онкогенге айналуы Онкоақуыздың қарқынды синтезделуі Жасушаның қарқынды бөлінуі және жіктелуінің бұзылуы Ісіктік трансформация, инвазивті өсу,метастаз беруЖасушаның ісіктік трансформациясында онкогендерден басқа да гендер қатысады. Геномда ағзаны және оның жасушаларын канцерогендік факторлар әсерінен, сонымен қатар олардың ісіктік трансформациясынан қорғайтын гендер де бар. Оларды ісіктің супрессорлық гендері немесе антионкогендер деп атайды. Ісіктің супрессорлық гендері қалыпты жағдайда, онтогенездің белгілі кезеңдерінде жасушаның

пролиферациясын бастырмалайды, яғни протоонкогендердің экспрессиясын реттейді (тежейді).

Супрессор гендердің мутациялары құрылымы мен қызметі бұзылған ақуыздардың синтезделуіне және түрлі мүшелер мен жүйелердегі ісіктік трансформацияның басталуына әкеледі.

Қазіргі уақытта 20-ға жуық ісіктің супрессорлық гендері анықталған. Олардың мутациялары ісіктің дамуына алып келеді. Супрессорлық гендерде жиі кездесетін мутациядардың түрлері - геннің кодтаушы бөлігінде жүретін миссенс мутациялар және нүктелік делециялар.

p53 және Rb антионкогендері жақсы зерттелген.

Ретинобластомада (жиілігі — 20 мың баланың ішінде біреуінде) Rb генінің қызметінің тоқтауы байқалады. 60% жағдайда ретинобластома спорадикалды түрде дамиды, ал 40% жағдайда аутосомды-доминантты түрде тұқым қуалап беріледі. Rb генінің тұқым қуалайтын ақаулығы жағдайында, екінші аллелі қалыпты, сондықтан ісіктің дамуы тек екінші (қалыпты) аллелде қосымша мутация болған жағдайда жүруі мүмкін. Спонтанды түрде дамитын ретинобластомада Rb геннінің қызметінің тоқтауы екі алеллді де бірдей қамтиды (3-сурет).

3-сурет. Ретинобластоманың тұқым қуалайтын және тұқым қуаламайтын түрлерінің даму механизмдері. Қалыпты жағдайда Rb гені ретинбластоманың супрессоры болып, оның дамуын тежейді. Ісіктің ең маңызды суресорларының бірі р53 (массасы 53 илодальтон, кД) гені болып табылады. Оның көптеген (3400 астам) аллелдері бар. Адамдардағы барлық рактың жартысына жуығы р53 генінің мутантты аллелдеріне байланысты болады.р53 гені ДНҚ қызметі және құрылымы бұзылған жағдайда, жасушалардың бағдарланған өлімі- апоптозбен аяқтайталатын сатылы механизмдерді іске қосады. Р53 генінің мутациясы өзгерген жасушаларда апоптоз үрдісінің дұрыс жүрмеуімен олардың тірі қалып, пролиферациялануына, яғни рак жасушасына трансформациялануға алып келеді. Сүт безі рагінің гендері BRCA1 жәнеBRCA2 де супрессорлық гендер болып табылады. Бұл гендердің мутациялары әйелдерде сүт безі рагінің тұқым қуалайтын түріне және жұмыртқа безінің рагіне алып келеді. Аталған, онкогенезге алып келетін гендермен қатар, ДНҚ репарациясы гендерін де айта кету керек. Бұл гендер жүйесіндегі өзгерістер жасушаның гендік мутацияларға бейімділігін арттырып, ісіктік үдерістің басталуына негіз болатын, геномның тұрақсыздығына алып келеді. Аутосомды-рецессивті тұқым қуалайтын гендік ауру-пигменттік ксеродерма, ДНҚ репарациясының бұзылыстарының ісік үдерістерімен байланыстылығын көрсетеді. Қалыпты жасушалық штаммдармен салыстырғанда аномальды рак жасушаларында телофераза ферменті белсенді болғандықтан, тіршілігін жоймайды және қартаймайды. Адамдардағы онкомаркер ретінде аталған ферменттің белсенділігін анықтауға болады. Теломеразаның белсенді болуы, рак жасушаларының пролиферациясына қажет болуы мүмкін. Канцерогенез себептерін зерттеуде вирустар үлкен орын алады. Адамдарда белгілі бір рак типтерінің дамуы ДНҚ-лы вирустармен байланысты. Адамдарда рактың дамуына алып келетін ДНК-лы вирустарды 4 топқа жіктеуге болады:1. Папилломалардың (папилломавирустар) дамуына алып келетін вирустар. Папилома вирусы жатыр мойны рагіне алып келуі мүмкін; 2. Лимфоманың дамуына лаып келетін Эпштайн-Барр (EBV) вирусы;3. Бауыр рагіне алып келуге қабілетті гепатит В (HBV) вирусы;4. Капоши (KSHV) саркомасына алып келетін герпес вирусы.ДНҚ-лы вирустардың ісікке алып келу механизмдері өзгеше болады. Оның геномы, нақтырақ айтсақ, жеке гендері - онкогенді папова вирустардың өнімдері жасушаның бөлінуін тежейтін, пролиферацияның реттелуіне қатысатын ақуыздармен байланысып, алардың белсенілігін тоқтату арқылы жасушаның бақылаусыз бөлінуіне жағдай жасайды. ДНҚ-лы вирустардың трансформациялық белсенділігі олардыңң ие жасушасының геномына ене алу мүмкіндігімен байланысты. Вирустың жасуша геномына енген жері тұрақты болады. Бұл ісіктің шығу тегінің моноклоналды болуын анықтайды.

Источник: https://files.student-it.ru/previewfile/218937

Смотрите также:

ВОПРОСЫ к 1 зачету
Синтез глюкозаминидов пиразолоизохинолинов
Составление бизнес-плана ветеринарной клиники 'Симба'
Энциклопедия отдельного произведения как вид издания
Этические нормы в профессиональной деятельности