РНҚ-лы вирустар — ретровирустар. Ретровирустарда автономды репликацияға қажетті гендері болмайды. Сондықтан, вирустар жасушаға енгенен кейін иесінің ақуыздар жүйесін қолданады. Вирустар көбеюді бастау үшін ретровирустардың геномында міндетті түрде болатын ерекше геннің өнімі кері транскриптаза ферментін пайдаланады. Осы ферменттің көмегімен РНҚ-лы вирустар екі тізбекті ДНҚ молекуласына айналап, иесінің геномына ену арқылы өз гендері сияқты қызмет атқара бастайды. Нәтижесінде жаңа вирустардың түзілуіне қажетті ақуыздар мен РНҚ-лар синтезделеді. Сондай-ақ, кейбір ретровирустарда иесінің жасушасын трансформациялауға қабілетті ерекше вирустық онкогендер деп аталатын гендері болады. Ең алғаш онкоген - Srс гені 1981 жылы Раус саркома вирусында табылған. Бұл жаңалық жасушаның кейбір вирустармен зақымдалуынан олардың ісікке трансформациялану механизмін түсіндіруге мүмкіндік берді. Ісік жасушаларының дамуы вирустардан емес олардың геномындағы онкогендерден екендігі белгілі болды. Ісіктік вирустар өздігінен ракке алып келе алмайтындығы белгілі болды. Олар жасушаның генетикалық аппаратына онкогенді енгізу арқылы қатерлі ісіктің қалыптасуына алып келеді. Ісіктер жасушалардың бақыланусыз бөлінуімен сипатталатын, гендік аурулардың ерекше тобы болып табылады. Ағзада таралу қабілетіне қарай оларды екі топқа бөледі: қатерсіз және қатерлі. Қатерсіз ісік (фиброма, липома, миома, ангиома, невринома, хондрома, остеома, папиллома, аденома, базалиома және т.б.) өсуі баяу және өз ұлпасының аймағынан шықпайды, көрші ұлпаларға енбейді, инвазивті өспейді және метастаз бермейді. Ісік өсінділерінде тамырлар болмайды, сондықтан қорек жеткіліксіз болғандықтан жасушалар тоқтаусыз бөлініп, көбеюіне қарамастан, қартайған жасушалардың өлуі арқылы бұл үрдіс реттеліп отыруы нәтижесінде ісік өспейді. Қатерлі ісік дегеніміз (фибросаркома, липосаркома, лейомиосаркома, аденокарцинома, тегіс жасушалы рак, хорионкарцинома және т.б.) белгілі ұлпарға еніп өсуге (инвазивті) қабілетті және екіншілік ісіктердің (метастазға) пайда болуына алып келетін, ағзаның басқа бөліктеріне орын ауыстыру қабілетеріне ие. Рак жасушаларының қасиеттері:1) Рак жасушаларының негізгі қасиеті оларда жасушаның бөлінуін тежеуші механизмдер мен факторлардың болмауына байланысты тоқсаусыз және бақыланусыз бөлінуі. Кез-келген рак шексіз өсуге қабілетті.
2) Автономдылығы –ісіктер көрші ұлпаларға тәуелсіз болады. Қалыпты даму кезінде ұлпалардың бір-бірімен өзара әсерлесіп, өз аймақтарынан шықпайды. Қатерлі ісіктер бұл әсерді сезбейді. 3) Қатерлі ісіктің келесі қасеиті – жасушалардың тіршілігін жоймауы, ал қалыпты жасушалардың тіршілік циклі бағдарланған өлім- апоптозбен аяқталады. Ісік жасушаларының бөліну шегі ағзада да және ағзадан тыс та жүре береді. 4) Қатерлі ісіктің маңызды және міндетті белгісі моноклоналдығы. Қатерлі ісік генетикалық өзгерген бір жасушадан дамиды. Оның ұрпақтары осы өзгерген бір жасушалардың көшірмесі (клондары) болып табылады. 5) Метастаз беру –бұл өзі метастаздарды қалыптастыру үрдісі. Ісік өсудің нәтижесінде оның жеке жасушалары бөлініп, қанға, лимфаға түсіп, басқа тіндерге тарайды. Онда екіншілік (жаңа) ісіктерді түзеді. Бұл метастаздардың құрылымында әдетте бастапқы пайда болған ісіктен айырмашылық болмайды. Тек қатерлі ісік ғана метастаз береді, ал қатерсіз ісік метастаз бермейді. Канцерогенез сатылары Канцерогенез үдерісінде үш негізгі сатыны бөліп көрсетуге болады: инициация, промоция және прогрессия. 1. Инициация. Барлық ісік, жеке жасуша ДНҚ-сының зақымдалуынан басталады. Бұл генетикалық өзгерістер канцерогенді немесе онкогенді вирустар арқылы болуы мүмкін. Бірақ, ісіктің инициациясында протоонкогендердің зақымдалуы маңызды. Бұл зақымдалу сомалық жасушаның трансформацияланып, ісікке айналуында маңызды болып табылады. Ісіктің инициациясына, сонымен қатар антионкогендердің (онкосурпессор гендер) зақымдалулары да алып келуі мүмкін. 2. Ісіктің промоциясы – бұл ісікке алып келетін фактормен зағымдалған жасушаның бөлінуі. Бұл үрдіс жылдар бойы созылуы мүмкін. 3. Ісіктің прогрессиясы — бұл қатерлі ракке алып келетін өзгерген жасушалардың қарқынды бөлінуі, инвазивті өсуі және метастаз беруі. Қорыта келгенде, рак қарт және егде адамдарда дамиды. Себебі гендерде кездейсоқ пайда болған мутациялар, көп жылдар бойы жинақтап, қажетті деңгейге жеткенде рак ауыруына алып келеді. Ағзаның иммундық жүйесінің жас өткен сайын әлсіреуі нәтижесінде өзгерген жасушалар тірі қалып, рактың пайда болуына себеп болады. 14 сабақ. Жасушаның бағдарланған өлімінің (апоптоздың) молекулалық-генетикалық механизмдеріЖасушалар белгілі бір уакыт аяғында қызмет атқарады және олардың тіршілігі өліммен аяқталады. Сомалық жасушалардың бөліну саны алдын-ала бағдарланған, шектеулі.
Барлғы болмаса да, көпшілік жасушалар ағзаға қажетсіз болғанда немесе көп зақымдалған жағдайларда ішкі генетикалық бағдарламалардың активтелуі нәтижесінде өзін-өзі жою қабілетіне ие болады. Мұндай жасушаның өлуі бағдарламасының іске асуы морфологиялық өзгерістермен сипатталады. Бұл жасушаның жойылу түрі апоптоз (жапырағынан айырылған өсімдікті сипаттау үшін қолданылатын грек терминінен шыққан) деп аталады.Жасушаның бағдарланған өлімі барлық тірі ағзаларға, соның ішінде адамға да тән. Күніне адам ағзасында бірнеше ондаған миллиардтаған жасушалар жойылып отырады. Жойылған жасушалардың орны бөліну нәтижесінде (митоз) пайда болған жас жасушалармен толықтырылып отырады. Бағдарланған жасуша өлімінің екі типін ажыратады: «ішкі» апоптоз және «бұйрық бойынша» апоптоз. «Ішкі»апоптоз - жасушаның өзіне деген қанағаттанарлықсыз жағдайынан болады. а) хромосомалардың қатты зақымдалуы (репарацияланбайтын немесе нашар репарацияланатын): хромосомалардың дұрыс сегрегацияланбауы, ДНҚ конформациясын бұзатын көптеген үзілулер, тізбектер арасындағы тігілулер және т.б. б) жасуша ішілік мембраналардың (митохондриялардың), оның липидтерінің күшті тотықтырғыштар нәтижесінде зақымдалуы. «Ішкі» апоптоз жасушаның генетикалық материалы, органоидтары зақымдалғанда және қартайғанда іске қосылады. Апоптозға алып келетін жасушаның құрылымының бұзылары өте күшті болмауы керек. «Бұйрықбойынша» апоптозмембрана немесе жасуша ішілік рецепторлар арқылы берілетін сыртқы «негативті» синал арқылы іске асады. Жалпы алғанда жасуша тіршілікке қабілетті, бірақ ағза тұрғысынан қарағанда, ол қажетсіз тіпті қауіпті болуы мүмкін. Апоптоздың бұл түрі онтогенездің белгілі бір кезеңдерімен байланысты: эмбриогенезде бірқатар негіздердің және пронефростың редукциялануы, эмрионалдық дамудың морфогенезінде саусақ аралық «жарғақшалардың» жойылуы. «Бұйрық бойынша» апоптоз иммундық жүйенің қалыптасуы мен қызмет атқаруында да маңызды: Т және В лимфоциттерінің аутоиммундық клондарының жойылуы. Әйел адамдардың репродуктивті жүйесінде: атрезиялық фолликулалар жасушаларының (ооцит және фолликулалық жасуша), редукцияланған сары дене жасушаларының, менструация алдында энометрияның функционалдық қабатының, лактация аяқталғаннан кейін сүт безінің лактоциттерінің жойылуы және т.с.с.
«Бұйрық бойынша» апоптоз арқылы көптеген жасушалық мәселелер шешіледі. Мәселен, бөлініп жатқан, жақын арада бөлінген немесе әлі бөлінуге қабілетті жасушаларға да қатысты. Апоптоз жасушалар санын реттеудің тиімді әдістерінің бірі. Апоптозды іске қосатын «негативті» сигнал ол позитивті сигналдың болмауы болып табылады. Негативті сигналының мысалы ретінде түйісу арқылы тежелу кезінде кадгериндерден келетін сигналды келтіруге болады. Бөлініп жатқан жасушалар өте жақын орналасқан жағдайда, тек бөлінуін тоқтатып қана қоймай, сонымен қатар апоптозға да ұшырауы мүмкін. Позитивті сингалдың келуінің тоқтауының мысалы ретінде жасушаның беткейге бекінбеген, интегриндерден келетін сигналдың жасуша бөлінуін тоқтатуын келтіруге болады. Бұл жағдайда жасуша тек бөлінуін тоқтатып қана қоймай, апоптозға ұшырайды. Апоптоз механизмдерінің іске қосылуы жасушалардың жойылуына және олардың ағзадан шығарылуына алып келеді. Апоптоздың морфологиясыа) хроматиннің конденсациясы, жасушаның тығыздалуы (цитоплазманың конденсациялануы). Хроматин тығыздалып, ядро жиегінде орналасқан гомогенді массаға ие болады. Цитоплазманың да көлемінің де біршама кішіреюі нәтижесінде жасушаның пішіні өзгереді. б) Ядро мен цитоплазманың фрагменттелуі нәтижесінде апоптоздық денешіктер түзіледі. в) Көрші жасушалар арқылы апоптоздық денешіктер фагоцитозға ұшырайды. Көрші жасушалар апоптоздық денешіктерді тануға қабілетті. Фагоцитоздалған денешіктер фаголизосомаларда тез жойылып кетеді. Жойылған жасушаның орнын көрші жасушалар ұлпаның алғашқы құрылымын сақтай отырып толтырады немесе жаңа жасуша түзіледі. Апоптоздың молекулалық-генетикалық механизмдеріАпоптоз күрделі, көп сатылы молекулалық каскадты механизм болып табылады. Каспазаның цитоплазмалық протеазалары. Арнайы цитоплазмалық протезалар (каспазалар). Жасушада каспазалар прокаспазалар түрінде болады. Қазіргі кезде 10-ға жуық каспаза ферменттері белгілі. Каспазалар белгілі жүйе бойынша, тармақты каскад ретінде бірін-бірі белсенді етуге қабілетті. Пазмалеммадан келіп түсетін сигналға алғашқы жауап ретінде каспаза 8 ферменті активтенеді. Каспазалардың белсенді болуына митохондриядан босап шыққан факторлар да алып келуі мүмкін
(мембраналардың өткізгіштігі жоғары болған жағдайда). Бұл протеаза AIF (2) (ApoptosisInducingFactor) және Apaf-1 ақуызы цитохром С бірлесіп, тікелей каспаза 9-белсендіреді (жартылай протеолиз арқылы). Апоптоздың ең негізгі ферменті – каспаза 3. Ол каспаза 8 және 9 арқылы да белсенді бола алады. Каспаза 3 әсер ету нысанына каспаздық каскадтың басқа компоненттері (каспаза 6,7 және т.б.), сонымен қатар кейбір каспазалық емес ақуыздар жатады. Каспаза каскадын аяқтайтын звено кейде ICE (interleukin-convertingenzymes) деп аталады. Олардың негізгі қызметтері белгілі нысана ақуыздарының протеолизін шектеу. Каспазалар апоптоз процесі кезінде ядролық және цитоплазмалық құрылымдармен – нысаналармен өзара әрекеттеседі. Каспазаның барлық нысандары белгісіз. а) Цитоплазмалық нысаналар: цитоқаңқа ақуыздары: фодрин, актин; реттеуші ферменттер: фосфолипаза А2, протеинкиназа С және т.б. протеолизомфодринмен жасуша беткейінде өзгерістер - ісінулер мен өсінділердің пайда болуын байланыстырады. б) Ядролық нысаналар:а) гистонды ақуыздар –Н1, ламин В ақуызы. Бұл ақуыздардың митоздың профазасында белсенді болуы нәтижесінде хромосоманың тығыздалуы және ядро қабықшасының микрокөпіршіктерге еруі жүреді. Апоптоз кезінде де осыған ұқсас құбылыстар: хромосоманың тығыздалуы және ядро қабықшасының еруі байқалады. Каспазалрдың протеолиздейтін объектісі хромосомалардың тығыздалуына қатысатын конденсин деп аталатын ақуыздар кешені болып есептеледі. б) репликация және репарация ферменттері: топоизомеразалар, ДНҚ – протеинкиназалар, поли АДФ – рибозилполимераза (ДНҚ тізбегінде үзілулерді тігеді);в) реттеуші ақуыздар – рRb жасушалық циклды реттейді;г) эндонуклеазалардың ингибиторлары.Каспазалардың әрекеті нәтижесінде ДНҚ – протеинкиназалар белсендендіріледі, бұл р53 ақуызының белсенді болуына және апоптозаға себеп болады.р53 ақуызы р53 ақуызы апоптоздың негізгі ақуыздарының бірі. Mdm2 ақуызы р53 ақуызының негізгі ингибиторы. Ол р53 ақуызының белсенділігін төмендетеді. ARF немесе p19ARF сияқты тағы реттеуші ақуыздар бар. Р53 ақуызымен байланысып, оның ыдырауын тежейді. 14-3-Зb ақуызы р53 факторының белсенділігіне әсер етеді. Жасушада ДНҚ зақымдалуына («ішкі» апоптоз) жауап ретінде р53 ақуызының мөлшері мен белсенділігі өзгереді. ДНҚ молекуласы зақымдалған кезде, р53 ақуызына сигнал үш түрлі протеинкиназа